Pembrolizumab ve Aksitinib  Böbrek Kanseri‘ne bağlı ölümleri önemli oranda azaltıyor

Pembrolizumab (Keytruda) ile aksitinib (Inlyta) kombinasyonu, ileri evre böbrek hücreli karsinom (renal hücreli karsinom; RCC) hastalarında sunitinib (Sutent) tedavisine kıyasla daha uzun süreli ve kalıcı klinik fayda sağladı. Bu sonuçlar, faz 3 KEYNOTE-426 çalışmasının (NCT02853331) Nature Medicine dergisinde yayımlanan ara analizine göre elde edildi.

Pembrolizumab, bağışıklık sistemini kanser hücrelerine karşı daha etkili hale getiren immünoterapi grubunda bir ilaçtır. Aksitinib, hedefe yönelik kanser tedavisi grubunda yer alan bir tirozin kinaz inhibitörü (TKİ)’dür. Bu iki tedavinin birlikte kullanılması daha önce standart tedavi olan hedefe yönelik tedavi grubundan bir çoklu tirozin kinaz inhibitörü olan Sunitinib göre daha etkili olduğu bulundu.

Grafik:

Bu yazıda bu kombinasyonun uzun dönem etkinliğinden bahsedeceğim

Ortanca genel sağkalım (OS), pembrolizumab ile aksitinib kombinasyonu kolunda 47,2 ay saptanırken, sunitinib kolunda 40,8 ay olarak bulundu.

Hastalıksız geçen süre, kombinasyon tedavisinde 15,7 ay sunitinib kolunda ise 11,1 ay olarak saptandı.  Genel sağkalım ve hastalıksız geçen süre avantajı; Uluslararası Metastatik RCC Veri Tabanı Konsorsiyumu (IMDC) risk sınıflaması iyi, orta ve kötü olan hastalar ile PD-L1 kombine pozitif skoru (CPS) <1 ve ≥1 olan alt gruplar dâhil tüm gruplarda tutarlı olarak saptandı.

Pembrolizumab ile aksitinib kolunda doğrulanmış genel yanıt oranı (ORR) %60,6 olup, tam yanıt (CR) %11,6 ve kısmi yanıt (PR) %49,1 saptandı. Sunitinib kolunda doğrulanmış genel yanıt oranı %39,6, tam yanıt %4,0 ve kısmi yanıt %35,7 olarak bulundu. Ortanca yanıt süresi (DoR), kombinasyonda 23,6 ay (aralık 1,4+ – 68,6+), sunitinibte ise 15,3 ay (aralık 2,3 – 68,3) olarak saptandı. 60. ayda devam eden objektif yanıt oranının, kombinasyon kolunda %26,0, sunitinib kolunda ise %14,4 olacağı tahmin edildi.

Post-hoc analizde, 35 kür pembrolizumab alan hastalarda (n = 120) ortanca genel sağ kalıma ulaşılamadı; 48. ve 60. ay genel sağkalım oranlarının sırasıyla %81,7 ve %70,7 olduğu hesaplandı

KEYNOTE-426, ileri evre berrak hücreli böbrek kanserinde birinci basamak tedavisinde PD-1 inhibitörü immünoterapi [pembrolizumab] ile VEGF reseptör inhibitörü anti-anjiyojenik ilaç [aksitinib] kombinasyonunu test eden ilk çalışmadır. Dolayısıyla bu tür ilaç kombinasyonlarını karşılaştıran çalışmalar içinde en uzun takip süresine sahiptir.

Anti-anjiyojenik ilaçlar ve immünoterapilerin gelişiminden önce, ileri evre renal hücreli karsinomun prognozu oldukça kötüydü. Bu ilaç kombinasyonları, hastaların tedavi seçeneklerini ve sonuçlarını dramatik biçimde iyileştirdi.”

KEYNOTE-426 çalışmasında toplam 861 hasta, 1:1 oranında rastgele şekilde pembrolizumab + aksitinib (n = 432) veya sunitinib (n = 429) almak üzere ayrıldı. Tedavi, 200 mg intravenöz pembrolizumabın 3 haftada bir, en fazla 35 kür olacak şekilde uygulanması ve 5 mg oral aksitinibin günde iki kez verilmesinden oluşuyordu. Sunitinib kolunda ise 50 mg oral sunitinib, 4 hafta boyunca her gün, ardından 2 hafta tedavisiz olacak şekilde sürekli verildi.

Uygun hastalar, yeni tanı konmuş evre IV veya nüks etmiş, ileri evre hastalık için sistemik tedavi almamış berrak hücreli böbrek kanserinde sahipti; başlangıçta Karnofsky Performans Skalası skoru ≥%70 idi ve RECIST 1.1 kriterlerine göre en az 1 ölçülebilir lezyonu bulunuyordu.

Biyobelirteç analizinin önceden belirlenmiş amaçları; IFNγ ile ilişkili 18 genlik TcellinfGEP imzası ve diğer 10 imzanın, tek başına her iki tedavi ile klinik sonuçlarla ilişkisini değerlendirmek; önceden tanımlanmış moleküler alt tiplerin kategorik değişkenler olarak klinik sonuçlarla ilişkisini incelemek; sürekli PD-L1 CPS değerinin klinik sonuçlarla ayrı ayrı ilişkisini araştırmak ve temel RCC sürücü gen mutasyonlarının klinik sonuçlarla ilişkisini değerlendirmekti.

Biyobelirteçler açısından, RNA dizileme ve tüm ekzon dizileme analiz popülasyonlarında genel sağkalım ve hastalıksız geçen süre, kombinasyon lehineydi. Yüksek TcellinfGEP düzeyi, Genel sağkalım (P = 0,002), Hastalıksız geçen süre (P < 0,0001) ve yanıt oranı (P <0,0001) ile ilişkili bulundu; sunitinib kolunda TcellinfGEP ile klinik sonuçlar arasında ilişki saptanmadı.

Anjiyogenez imzası açısından, kombinasyon tedavisi genel sağkalım ile pozitif ilişkiliydi (P = 0,004); sunitinib ise Genel sağkalım (P <0,0001), hastalıksız süre (P <0,0001) ve yanıt oranı (P = 0,003) ile pozitif ilişkili bulundu. PD-L1 CPS, kombinasyon tedavisi ile klinik sonuçlarda değişim göstermedi (P > 0,05); sunitinibte ise PD-L1 CPS, Genel sağkalım ile negatif ilişkiliydi (P = 0,025).

İleri evre ileri evre berrak hücreli böbrek kanserinde mevcut birinci basamak tedaviler sonrası hasta sonuçlarını öngörecek prediktif biyobelirteçlere yönelik halen karşılanmamış bir ihtiyaç var. Analizimiz, bazı RNA imzalarının, her bir tedaviden en çok fayda görecek hastaların belirlenmesinde potansiyel klinik faydaya sahip olduğunu gösterse de bu bulguların doğrulanması için ileriye dönük klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak Pembrolizumab ile aksitinib kombinasyonu, ileri evre berrak  hücreli böbrek kanserli hastalarda 5 -yıllık takipte hastaların % 42 hayata olduğu saptandı.