HR pozitif / HER2 negatif ileri evre meme kanseri olan ve ESR1 mutasyonları taşıyan hastalarda, hastalığın radyolojik olarak ilerlemesinden önce ortaya çıkan tedavi direncini ctDNA kullanarak saptama ve camizestrant ile CDK4/6 inhibitörü kombinasyonu ile iyi sonuç elde etmek mümkün

HR pozitif / HER2 negatif ileri evre meme kanseri olan ve ESR1 mutasyonları taşıyan hastalarda, hastalığın radyolojik olarak ilerlemesinden önce ortaya çıkan tedavi direncini ctDNA kullanarak saptama ve camizestrant ile CDK4/6 inhibitörü kombinasyonu ile iyi sonuç elde etmek mümkün

Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir.  Meme kanserinde son yılarda çok sayıda yeni tedavi seçeneği onay aldı.

Meme Kanseri Hormon reseptörlerinin durumuna göre genele olarak sınıflandırılır.

Östrojen, progesteron ve HER2 durumu tedavi seçiminde en önemli parametrelerden biridir.

Hormon pozitif meme kanserinde seçenek sayısı giderek artıyor.

Artık immünohistokimya ile sınıflandırma tedavi seçeneğinde yetmemektedir. Özelikle birkaç seri anti hormon tedavi (Endokrine tedavisi) almış metastatik hormon reseptörü pozitif meme kanserinde NGS (Next Generation Sequencing) ile diğer mutasyonların varlığı artık tedavi seçiminde etkili olabilmektedir.

ESR1 mutasyonu endokrine tedavilerde direnç gelişiminde sorumlu en önemli mutasyonlardan biridir.

Daha önce tedavi almış hastalarda ESR1 mutasyonu oranı çok yüksektir ve önceki çalışmalarda yaklaşık %30 olarak saptanmıştır.

Son Amerika Onkoloji Kongresinde pratiğimizi değiştiren çalışmalar sunuldu. Bunlardan biri hormon pozitif meme kanserlerinde yapılan SERENA-6 çalışmasıydı.

SERENA-6 çalışmasının en büyük farkı artık likit biyopsi hastalık takibinde rutine girmesi ve ESR1 mutasyonun radyolojik yanıt gibi monitörize edilmesidir.

ESR1 mutasyonu likit biyopsi(plazma) (Guardant360 CDx) ile dolaşan tümör DNA analizi yapılarak saptanıyor. Birinci basamak Aromataz inhibitörü (AI) + CDK4/6 inhibitörü alan hastalarda progresyon gelişmeden likit biyopside ESR1 mutasyonu saptanan hastalara camizestran adlı oral ESR1 mutasyonunda etkili molekül erken başlandığında daha iyi sonuç elde etmek mümkün.

Çalışmanın detayı aşağıda gösterilmiştir.

SERENA-6, HR pozitif / HER2 negatif metastatik meme kanseri olan hastalarda görüntüleme ile hastalık ilerlemesi ortaya çıkmadan önce tedavi direncini saptayıp müdahale etmeyi amaçlayan çığır açıcı bir çalışmadır. Özellikle ESR1 mutasyonları ve ctDNA (dolaşımdaki tümör DNA’sı) kullanılarak uygulanan erken tedavi değişikliğini araştırmaktadır.

🔹 Çalışma Tasarımı

Faz: 3 (çift kör, plasebo kontrollü)

Amaç: Görüntüleme ile henüz hastalık ilerlemesi saptanmamışken, ctDNA ile ESR1 mutasyonlarının tespit edilmesi durumunda tedaviyi değiştirmek.

Hastalar: En az 6 ay aromataz inhibitörü (AI) + CDK4/6 inhibitörü tedavisi almış olan, HR+/HER2- metastatik meme kanseri hastaları.

Müdahale:

ESR1 mutasyonu saptandığında (ancak görüntülemede ilerleme yokken):

Bir grup: AI bırakılıp camizestrant (oral SERD) + aynı CDK4/6 inhibitörü

Diğer grup: AI + aynı CDK4/6 inhibitörü devam

Birincil Sonuç: İlerlemeye kadar geçen süre (PFS)

📈 Sonuçlar

Tarama yapılan hasta sayısı: ~3.000

ESR1 mutasyonu saptanıp randomize edilen: ~300

Mutasyonların %50’si ilk ctDNA testinde saptandı

Ana Bulgular:

Medyan PFS:

Camizestrant grubu: 16 ay

AI grubu: 9.2 ay

2 yıllık PFS oranı:

Camizestrant: %29.7

AI: %5.4

Risk oranı (HR): 0.52 → %50 daha az ilerleme riski

Yan etkiler nedeniyle tedavi kesme oranı:

Camizestrant: %1.3

AI: %1.9

Yaşam kalitesi: Camizestrant grubunda daha uzun süre korundu

Genel sağkalım (OS): Henüz olgunlaşmamış, takip sürüyor

🧬 Bilimsel ve Klinik Önemi

Bu çalışma, ctDNA ile erken direnç belirlenip tedavi değişikliği yapılmasının klinik faydasını ilk kez gösterdi.

Camizestrant, güçlü bir oral SERD; henüz FDA onaylı değil, ancak umut verici.

Moleküler düzeyde ilerlemeye karşı erken müdahalenin, görüntüleme bulgularını beklemeden etkili olabileceği gösterildi.

💡 Klinik Uygulamalar ve Sorular

Yeni standart olabilir mi? Görüntülemeden önce ctDNA ile ESR1 mutasyonu tespit edilirse erken camizestrant’a geçmek yeni standart olabilir.

ESR1 testine ne zaman başlanmalı? Dr. Gralow’un da belirttiği gibi, ilk testte mutasyon bulunan %50 hasta varsa, tekrarlayan hastalığı olan herkes tanı anında ESR1 mutasyonuna bakılmalı mı?

Genel sağkalım uzayacak mı? En büyük soru bu. PFS uzuyor ama yaşam süresi de uzayacak mı?

Uygulama pratik mi? Her 2–3 ayda bir ctDNA testi yapabilmek için altyapı ve maliyet faktörleri önemli.

🧭 Sonuç

SERENA-6 çalışması, sıvı biyopsi ile moleküler ilerlemeyi klasik yöntemlerle tespit edilmeden önce yakalamanın ve tedavi stratejisini değiştirmenin, özellikle ESR1 mutasyonları taşıyan hastalarda önemli bir fark yaratabileceğini göstermiştir.

Bu çalışma, kişiselleştirilmiş ve öngörülü onkolojiye geçişte önemli bir adımdır. Ancak genel sağkalım sonuçları geldiğinde bu yaklaşımın kalıcı bir standart haline gelip gelmeyeceği netleşecektir.

Kaynak

ASCO 2025