Trastuzumab deruxtecan + Pertuzumab ile büyük başarı: FDA’dan İlk Basamak Onayı
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir. Meme kanserinde son yılarda çok sayıda yeni tedavi seçeneği onay aldı.
Meme Kanseri Hormon reseptörlerinin durumuna göre genele olarak sınıflandırılır.
Östrojen, progesteron ve HER2 durumu tedavi seçiminde en önemli parametrelerden biridir.
Reseptör boyanması olmayan meme kanseri triple negatif olarak adlandırılır.
HER2 pozitif metastatik meme kanserinde daha az yan etki ile daha iyi sonuç alınan DESTINY-Breast 09 çalışmasının sonuçları daha önce açıklanmıştı.
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd; Enhertu) ilacını pertuzumab (Perjeta) ile kombinasyon halinde, rezektabl olmayan veya metastatik HER2-pozitif (immünohistokimya 3+ veya in situ hibridizasyon pozitif) meme kanseri olan erişkin hastalarda ilk basamak tedavi olarak onayladı. HER2 durumu ABD Gıda ve İlaç Dairesi onaylı bir testle belirlenmiş olmalıdır.
Bu düzenleyici karar, faz 3 DESTINY-Breast09 çalışmasından (NCT04784715) elde edilen verilere dayanıyor. Çalışmada trastuzumab deruxtecan + pertuzumab alan hastalarda (n=383), kör bağımsız inceleme komitesi (BICR) değerlendirmesine göre medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) 40,7 ay ( %95 GA, 36,5–hesaplanamadı [NE] ) olarak saptandı. Bu değer, trastuzumab (Herceptin) + pertuzumab + taksan (THP) alan hastalardaki 26,9 aya kıyasla anlamlı derecede daha uzundu (HR, 0,56, P < 0,0001).
Trastuzumab deruxtecan + pertuzumab kombinasyonu ile doğrulanmış objektif yanıt oranı (ORR) %87 iken, Herceptin) + pertuzumab + taksan kolunda bu oran %81 oldu.
PFS analizinin yapıldığı zamanda genel sağkalım (OS) verileri henüz olgunlaşmamıştı; bu zaman noktasında her iki kolda toplam hastaların %16’sı hayatını kaybetmişti.
DESTINY-Breast09 Çalışmasının Tasarımı Nasıldı?
DESTINY-Breast09, çok merkezli, açık etiketli, randomize bir faz 3 çalışmadır. Çalışmaya, HER2-pozitif ileri veya metastatik meme kanseri olan, daha önce sistemik tedavi almamış erişkin hastalar dahil edildi. Neoadjuvan/adjuvan dönemde kemoterapi veya HER2 hedefli tedaviden sonra hastalıksız geçen süresi 6 aydan uzun olan hastalar da çalışmaya alınabildi. Metastatik hastalık için en fazla bir önceki endokrin tedaviye izin verildi.
Hastalar 1:1:1 oranında şu kollara randomize edildi:
- Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) + pertuzumab
- THP (trastuzumab + pertuzumab + taksan)
- Araştırma aşamasındaki bir tedavi
Tüm tedaviler 3 haftada bir, tolere edilemeyen toksisite veya hastalık progresyonuna kadar uygulandı. Stratifikasyon faktörleri; metastatik hastalık tipi (de novo vs rekürren), hormon reseptör durumu (pozitif vs negatif) ve PIK3CA mutasyon durumu (var vs yok) idi.
Çalışmanın birincil sonlanım noktası, BICR ve RECIST 1.1 kriterlerine göre değerlendirilen PFS idi. Temel ikincil sonlanım noktası OS idi. Diğer ikincil sonlanım noktaları arasında araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS, BICR ve araştırmacı değerlendirmesine göre ORR, yanıt süresi, PFS2, güvenlilik ve tolere edilebilirlik yer aldı.
2025 ASCO Yıllık Toplantısı’nda Paylaşılan Ek Veriler
Toplam 1703 hasta tarandı, 1157 hasta randomize edildi. Bunların 383’ü T-DXd + pertuzumab, 387’si Herceptin) + pertuzumab + taksan koluna atandı. İlgili kollarda sırasıyla 380 ve 383 hasta tedavi aldı.
Trastuzumab deruxtecan kolunda tedaviyi bırakan hastaların nedenleri:
- %21,3 hastalık progresyonu
- %20,8 toksisite
- %11,1 hasta kararı
- %3,9 ölüm
- %2,4 diğer nedenler
Her iki kolda medyan yaş 54 (20–85) olup, tüm hastalar kadındı. Hastaların yaklaşık yarısı Asya kökenliydi (yaklaşık %49). Çoğunun ECOG performans durumu 0 idi. Hastaların büyük kısmında HER2 IHK 3+ saptandı. Hormon reseptör pozitifliği her iki kolda da %54 civarındaydı. Hastaların yaklaşık yarısı de novo metastatik hastalığa sahipti ve çoğunda visseral metastaz vardı.
26 Şubat 2025 veri kesim tarihli planlı ara analizde, araştırmacı değerlendirmesine göre medyan PFS:
- Trastuzumab deruxtecan + pertuzumab: 40,7 ay
- Herceptin) + pertuzumab + taksan: 20,7 ay
(HR, 0,49; %95 GA, 0,39–0,61; P < 0,00001)
Bu PFS avantajı, önceden tanımlanmış tüm alt gruplarda tutarlıydı.
Erken OS verileri, Trastuzumab deruxtecan + pertuzumab lehine bir eğilim gösterdi (HR, 0,84; %95 GA, 0,59–1,19). Ayrıca PFS2 açısından da klinik olarak anlamlı bir iyileşme bildirildi (T-DXd + pertuzumab: NE; THP: 36,5 ay; HR, 0,60; P = 0,00038).
T-DXd + pertuzumab kolundaki hastaların %32,4’ü, tedavi kesildikten sonra ikinci basamakta ek tedavi aldı. Bu tedaviler arasında hedefe yönelik ajanlar, kemoterapi ve endokrin tedaviler yer aldı.
Güvenlilik Profili
Medyan tedavi süresi:
- Trastuzumab deruxtecan + pertuzumab: 21,7 ay
- trastuzumab + pertuzumab + taksan: 16,9 ay
Herhangi bir tedaviye bağlı advers olay (TEAE) oranı her iki kolda da yaklaşık %99 idi. Grade 3 veya üzeri olaylar T-DXd kolunda %54,9, THP kolunda %52,4 oranında görüldü. Ciddi TEAE oranları sırasıyla %27,0 ve %25,1 oldu.
Trastuzumab deruxtecan + pertuzumab kolunda TEAE’ler:
- %45,9 doz azaltımına
- %68,8 tedavi kesintisine
- %20,7 tedavi sonlandırılmasına yol açtı
En sık görülen (≥%20) tedaviyle ilişkili yan etkiler arasında bulantı, ishal, nötropeni, yorgunluk, alopesi, kusma, karaciğer enzimlerinde artış, anemi, iştah azalması, kilo kaybı, trombositopeni ve kabızlık yer aldı.
Bu veriler ışığında ABD Gıda ve İlaç Dairesi trastuzumab deruxtecan ilacını pertuzumab ile kombinasyon halinde metastatik HER2-pozitif (immünohistokimya 3+ veya in situ hibridizasyon pozitif) meme kanseri olan erişkin hastalarda ilk basamak tedavi olarak onayladı
