Mikrosatellit instabilite olan kolan kanserinde nivolumab+ipilimumab immünoterapi kombinasyonu ile büyük bir başarı elde edildi
Mikrosatellit instabilite olan kolan kanserinde nivolumab+ipilimumab immünoterapi kombinasyonu ile büyük bir başarı elde edildi
Evre IV bağırsak(kolon) kanseri kasın ve erkeklerde sık görülen malignitelerin başında gelir.
Evre IV kolon kanserinde yaklaşık olarak %5 oranında Mikrosatellit instabilitesi görülür.
Mikrosatellit instabilite patolojik bloklarda immün histokimyasal boyalarla tümör supresyon genlerin aktivitesi sonu ortaya çıkan protein ekspresyonlarının (MLH1, PMS2, MSH2,MSH6) kaybının gösterilmesi ya da PCR ile direk gen kayıplarının saptanması ile belirlenir.
Son yayınlanan çalışmada bu grup için büyük şans içeren bir tedavi seçeneğinin olduğu belirtildi.
Mikrosatellit instabilite olan Evre IV kolon kanseri hastalarına nivolumab+ipilimumab immünoterapisi uygulandığında, standart kemoterapi ve anti EGFR ve VEGF kombinasyonlarına göre hastalıksız süreyi ve ölüm oranını %79 oranında azaltıldığı saptandı.
Bu büyük başarıyı, metastaz bölgesinden (karaciğer, akciğer vb.) diğer mutasyonlardan (KRAS, BRAF vb.) bağımsız olarak gerçekleştirdiği saptandı.
İmmünoterpi kombinasyonunda tedavi bırakma oranı ve yan etkinin daha az olduğu görüldü.
İki yılık takip süresinde hastaların %79 oranında yaşadığı, %74 oranında hastalıkta ilerleme olmadığı saptandı.
Son Amerika Gastrointestinal kanserler kongresinde nivolumab+ipilimumab kombinasyonun tek başına nivolumab ile karşılaştırmalı uzun dönem sonuçları açıklandı.
Kombinasyon alan hastalarda yanıt oranı %71 ve monoterapi olarak nivolumab alanlarda bu yanıt oranı %58 olarak saptandı.
Üç yıllık hastalıksız süre nivolumab+ipilimumab kombinasyonunda %68 ve monoterapi olarak nivolumab alanlarda %51 olarak belirlendi.
Daha önce tek pemrolizumab alanlarda bu oran %44 olduğu göz önüne alındığında, artık Mikrosatellit instabilite olan Evre IV kolon kanserinde bu tedaviyi alabilecek hastalar için nivolumab+ipilimumab yeni standart tedavi olduğu görülüyor.
Çalışmanın uzun dönem sonuçlar Amerikan Onkoloji Derneği Kongresinde Açıklandı.
Çalışmanın uzun dönem sonuçları aşağıdadır.
CheckMate-8HW Faz 3 Çalışmasının En Son Analizleri, Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek/DNA Mismatch Onarım Eksikliği (MSI-H/dMMR) Metastatik Kolorektal Kanser Hastalarında Nivolumab ve İpilimumab Kombinasyonunun Standart Tedavi Olduğunu Daha da Güçlü Şekilde Destekliyor
Birinci basamakta uygulanan bu immünoterapi kombinasyonu, daha uzun takip süresiyle birlikte hem kemoterapiye kıyasla hem de nivolumab monoterapisine göre progresyonsuz sağkalım (PFS) ve ikinci progresyonsuz sağkalım (PFS2) açısından üstünlük göstermeye devam etti.
Gelecekteki araştırmalar, her hasta için çiftli tedavinin monoterapiye göre gerekliliğini ve Mikrosatellit instabilite dışındaki potansiyel biyobelirteçleri incelemelidir.
2025 ASCO Yıllık Toplantısı’nda sunulan bulgulara göre (Özet No: 3501), Mikrosatellit instabilite metastatik kolon kanseri hastalarında nivolumab ve ipilimumab kombinasyonu, sonraki sistemik tedavilerin kullanımına rağmen, kemoterapiye veya sadece nivolumaba kıyasla kalıcı klinik fayda sağladı.
Arka Plan
CheckMate-8HW çalışması daha önce, Mikrosatellit instabilite hastalığı olan seçilmiş metastatik kolon kanseri hastalarında nivolumab ve ipilimumab kombinasyonunun, birinci basamakta kemoterapiye ve tüm tedavi basamaklarında nivolumab monoterapisine kıyasla anlamlı şekilde PFS süresini uzattığını göstermişti. Bu sonuçlar, Avrupa Birliği, Amerika Birleşik Devletleri ve diğer ülkelerde kombinasyon tedavisinin onaylanmasına yol açtı.
2024 ASCO Yıllık Toplantısı’nda sunulan veriler, kemoterapi kolundaki birçok hastanın sonradan immünoterapi almasına rağmen, kombinasyon immünoterapisinin kemoterapiye kıyasla PFS üstünlüğünü koruduğunu gösterdi. Bu durum, randomizasyondan sonraki ilk progresyon sonrasında veya ikinci sistemik tedavinin başlangıcına/death’e kadar geçen süreyi kapsayan PFS2 ölçümüyle değerlendirildi.
Güncellenmiş Sonuçlar
Bu yılki toplantıda kemoterapiye karşı nivolumab ve ipilimumab kombinasyonunun daha uzun takip süresiyle elde edilen sonuçlarını sundu. Medyan takip süresi 47 ay olan çalışmada, kombinasyon kolunda (171 hasta) medyan PFS2’ye ulaşılamazken, kemoterapi kolunda (84 hasta) bu süre 30,3 ay olarak hesaplandı. Kombinasyon tedavisi, ilk ardışık tedaviden sonra progresyon veya ölüm riskini %72 oranında azalttı.
İlk kez, nivolumab monoterapisine karşı kombinasyon tedavisinin PFS2 verileri de sunuldu. Merkezi olarak doğrulanmış Mikrosatellit instabilite metastatik kolon kanseri hastası 286 hasta yalnızca nivolumab, 296 hasta ise nivolumab + ipilimumab aldı. Monoterapi kolunda hastaların %29’u, kombinasyon kolunda ise %18’i sistemik tedavi aldı. Analiz sonuçlarına göre PFS2, kombinasyon lehineydi: ilk ardışık tedavi sonrası progresyon veya ölüm riski %43 azaldı. Her iki kolda da medyan PFS2’ye ulaşılamadı.
Toksisite
Yeni bir güvenlik sinyali gözlenmedi. Derece 3/4 tedaviye bağlı advers olay oranı, cilt ve endokrin yan etkiler nedeniyle kombinasyon kolunda (%22), monoterapiye (%14) göre daha yüksekti.
Tartışma ve Gelecek Adımlar
Bu son güncellemede özellikle önemli olan noktanın, ilk progresyon sonrası faydayı da yansıtan PFS2 dahil olmak üzere uç noktalar arasında uzun vadeli tutarlılık olduğunu vurguladı.
PFS2 verileri, başlangıçta yalnızca nivolumab alan hastaların sonuçlarının, kombinasyon tedavisi ile başlayan hastalara “yetişemediğini” gösteriyor.
Gelecekte, Mikrosatellit instabilite dışında tümör mutasyon yükü, immün mikroçevre imzaları ya da dolaşımdaki tümör DNA’sının (ctDNA) erken tedavi sırasında temizlenmesi gibi faktörlerin, monoterapi ile kombinasyon arasında seçim yapılmasına yardımcı olabileceği belirtildi.
Sonuç olarak: ameliyat öncesi mutlaka başta kolon, rektum, yemek borusu ve mide kanserlerinde Mikrosatellit instabilite bakılmalı tedavi olma oranı çok yüksek olan bu hasta grubuna bu şans verilmelidir.
KAYNAK
Andre T, Elez E, Lenz H-J, et al. First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):LBA143. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.LBA143
Andre T, Elez E, Van Cutsem E, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): first results of the CheckMate 8HW study. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 3):LBA768. doi:10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.LBA768
André T, Elez E, Van Cutsem E, et al; CheckMate 8HW Investigators. Nivolumab plus ipilimumab in microsatellite-instability-high metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2024;391(21):2014-2026.
André T, Elez E, Lenz HJ, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10476):383-395.
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves nivolumab with ipilimumab for unresectable or metastatic MSI-H or dMMR colorectal cancer. April 8, 2025. Accessed May 24, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nivolumab-ipilimumab-unresectable-or-metastatic-msi-h-or-dmmr-colorectal-cancer.
Squibb BM. Bristol Myers Squibb receives European Commission approval for Opdivo (nivolumab) plus Yervoy (ipilimumab) for the first-line treatment of adult patients with microsatellite instability–high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer. News release. December 23, 2024. Accessed December 23, 2024. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/Bristol-Myers-Squibb-Receives-European-Commission-Approval-for-Opdivo-nivolumab-plus-Yervoy-ipilimumab-for-the-First-Line-Treatment-of-Adult-Patients-with-Microsatellite-InstabilityHigh-or-Mismatch-Repair-Deficient-Metastatic-Colorectal-Cancer/default.aspx.
Lenz H-J, Lonardi S, Elez E, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW. J Clin Oncol. 2024;42:16s (suppl; abstr 3503).
