Pembrolizumab ve Belzutifan Birlikteliği Böbrek Kanserinde Güçlü Etki Gösterdi
Pembrolizumab (Keytruda) ve belzutifan (Welireg) kombinasyonu, nefrektomi sonrası nüks riski yüksek olan berrak hücreli böbrek hücreli karsinom hastalarında adjuvan tedavi olarak yalnızca pembrolizumab ile karşılaştırıldığında hastalıksız sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı ve klinik açıdan önemli bir iyileşme sağladı. Bu sonuçlar, 2026 Genitoüriner Kanserler Sempozyumu’nda sunulan faz 3 LITESPARK-022 çalışmasının (NCT05239728) ilk ara analizine dayanmaktadır.
Araştırmacı değerlendirmesine göre medyan hastalıksız sağkalım süresine kombinasyon kolunda (921 hasta) ulaşılamadı (yüzde 95 güven aralığı: 36,9 ay-ulaşılamadı). Yalnızca pembrolizumab alan grupta da (920 hasta) medyan değere ulaşılamadı (yüzde 95 güven aralığı: ulaşılamadı-ulaşılamadı). Ancak kombinasyon tedavisi, hastalık nüksü veya ölüm riskini anlamlı şekilde azalttı (tehlike oranı: 0,72; yüzde 95 güven aralığı: 0,59-0,87; P = 0,0003).
Kombinasyon tedavisi alan hastalarda 12, 24 ve 30 aylık hastalıksız sağkalım oranları sırasıyla yüzde 91,9, yüzde 80,7 ve yüzde 75,8 olarak bildirildi. Yalnızca pembrolizumab alan grupta ise bu oranlar sırasıyla yüzde 85,2, yüzde 73,7 ve yüzde 68,6 oldu.
Önceden planlanan alt grup analizlerinde hastaların büyük kısmının kombinasyon tedavisinden fayda gördüğü saptandı. Tehlike oranının 1’in üzerine çıktığı tek grup yüksek riskli hastalığı bulunan kişiler oldu (tehlike oranı: 1,10; yüzde 95 güven aralığı: 0,59-2,02).
Genel sağkalım açısından her iki grupta da medyan değere ulaşılamadı ve sonuçlar istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (tehlike oranı: 0,78; yüzde 95 güven aralığı: 0,51-1,19; P = 0,1220). Bunun nedeni, beklenen ölüm olaylarının yalnızca yüzde 29’unun gerçekleşmiş olması olarak değerlendirildi. Kombinasyon kolunda 12, 24 ve 30 aylık genel sağkalım oranları sırasıyla yüzde 98,3, yüzde 96,2 ve yüzde 95,6 oldu. Pembrolizumab tek başına verilen grupta ise bu oranlar yüzde 98,6, yüzde 95,7 ve yüzde 93,8 olarak kaydedildi.
Çalışmanın baş araştırmacısı olan Dana-Farber Kanser Enstitüsü Genitoüriner Onkoloji Merkezi Direktörü Dr. Toni Choueiri, “LITESPARK-022, böbrek hücreli karsinomda aktif immünoterapi karşılaştırıcısına karşı kombinasyon tedavisinin anlamlı fayda gösterdiği ilk adjuvan faz 3 çalışma oldu” dedi.
Yeni bir adjuvan çalışma neden gerekli görüldü?
Faz 3 KEYNOTE-564 çalışmasının sonuçları doğrultusunda adjuvan pembrolizumab, yüksek riskli böbrek hücreli karsinom hastalarında standart tedavi haline gelmişti. Bu çalışmada pembrolizumabın plaseboya göre hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım avantajı sağladığı gösterilmişti. Ancak hastaların yaklaşık yüzde 40’ında nefrektomiden sonraki 5 yıl içinde hastalık nüksü veya ölüm görülmesi, daha etkili tedavilere ihtiyaç olduğunu ortaya koydu.
Belzutifan, hipoksi ile indüklenen faktör-2 alfa inhibitörü olarak bilinen güçlü ve seçici bir ilaçtır. İleri evre hastalıkta daha önce immünoterapi ve damar endotelyal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinaz inhibitörü tedavisi alan hastalarda etkinlik göstermişti. Bu nedenle ilacın standart tedavi ile daha erken dönemde birlikte kullanılmasının sonuçları iyileştirebileceği düşünüldü.
Kombinasyon tedavisi nüks riskini azalttı
Belzutifanın pembrolizumaba eklenmesi, hastalık nüksü veya ölüm riskini yüzde 28 oranında azalttı (tehlike oranı: 0,72; P = 0,0003).
Önceden belirlenen hasta alt gruplarının çoğunda fayda gözlenmesi, bu kombinasyonun yeni bir adjuvan standart tedavi olabileceğini destekledi.
Kombinasyon tedavisi ile kansızlık ve oksijen düşüklüğü oranları daha yüksek görülse de genel yan etki profili ilaçların bilinen güvenlilik özellikleriyle uyumlu bulundu ve tedaviyi bırakma oranları düşük kaldı.
Çalışmaya kimler dahil edildi?
Çalışmaya histolojik olarak doğrulanmış berrak hücreli böbrek hücreli karsinom tanısı bulunan, daha önce sistemik tedavi almamış, randomizasyondan önceki 12 hafta içinde ameliyat olmuş ve Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu performans durumu 0 veya 1 olan hastalar dahil edildi.
Hastaların aşağıdaki risk gruplarından birinde olması gerekiyordu:
- Orta-yüksek nüks riski: pT2, derece 4 veya sarkomatoid özellikli, lenf nodu negatif hastalık ya da herhangi bir derecede pT3 ve lenf nodu negatif hastalık
- Yüksek nüks riski: herhangi bir derecede pT4 ve lenf nodu negatif hastalık veya herhangi bir tümör evresi ve derecesinde lenf nodu pozitif hastalık
- Metastatik hastalık sonrası hastalık bulgusu olmayan durum
Toplam 1841 hasta rastgele iki gruba ayrıldı. Bir grup yaklaşık 1 yıl boyunca her 6 haftada bir 400 miligram pembrolizumab ve günlük 120 miligram belzutifan aldı. Kontrol grubuna ise aynı doz pembrolizumab ile birlikte plasebo verildi.
Birincil sonlanım noktası araştırmacı değerlendirmesine göre hastalıksız sağkalımdı. İkincil sonlanım noktaları genel sağkalım ve güvenlilik olarak belirlendi. Veri kesim tarihi 23 Ağustos 2025 olup medyan takip süresi 28,4 ay olarak bildirildi.
Yan etkiler nasıldı?
Tedaviye bağlı yan etkiler kombinasyon grubunda daha sık görüldü. Kombinasyon kolunda hastaların yüzde 98,9’unda herhangi bir derecede tedaviye bağlı yan etki gelişirken, yüzde 52,1’inde derece 3 veya üzeri yan etki görüldü. Bu oranlar pembrolizumab tek başına verilen grupta sırasıyla yüzde 94,5 ve yüzde 30,2 oldu.
Kombinasyon grubunda en sık görülen yan etkiler şunlardı:
- Kansızlık
- Yorgunluk
- Karaciğer enzimlerinde yükselme
- İshal
- Kaşıntı
- Baş dönmesi
- Baş ağrısı
- Bulantı
- Eklem ağrısı
- Nefes darlığı
Kansızlık kombinasyon grubundaki hastaların yüzde 84,3’ünde görülürken, yalnızca pembrolizumab alanlarda bu oran yüzde 11,7 olarak kaydedildi. Ciddi derecede kansızlık oranı ise sırasıyla yüzde 12,1 ve yüzde 0,5 oldu.
Oksijen düşüklüğü kombinasyon grubunda yüzde 7 oranında görülürken, kontrol grubunda neredeyse hiç izlenmedi (yüzde 0,1). Bazı hastalarda oksijen tedavisi gerekebildi.
Dr. Choueiri, “Pembrolizumab ve belzutifan kombinasyonunun güvenlilik profili yönetilebilir düzeydeydi. Her iki ilacın birlikte kullanımına bağlı yan etkiler, ilaçların bilinen güvenlilik profilleriyle uyumluydu” değerlendirmesinde bulundu.
Araştırmacılar, elde edilen sonuçların yüksek nüks riski taşıyan berrak hücreli böbrek hücreli karsinom hastalarında standart adjuvan pembrolizumab tedavisine belzutifan eklenmesini desteklediğini belirtti.
