İleri Evre HER2-Pozitif Gastroözofageal Adenokarsinomda Zanidatamab Umut Veriyor
İleri evre HER2-pozitif gastroözofageal adenokarsinomu olan hastalarda, bispesifik antikor zanidatamab-hrii ve kemoterapi tedavisi (PD-1 inhibitörü tislelizumab-jsgr ile birlikte veya onsuz), faz III HERIZON-GEA-01 çalışmasında trastuzumab artı kemoterapiye kıyasla hastalık progresyonu veya ölüm riskini %35 oranında azalttı. Çalışma, 2026 ASCO Gastrointestinal Kanserler Sempozyumu’nda geç dönem (late-breaker) bildiri olarak sunuldu.
Kanada’daki Princess Margaret Kanser Merkezi’nden Dr. Elena Elimova, “Bu çalışma, ileri evre gastroözofageal adenokarsinomda medyan progresyonsuz sağkalımın 1 yılın, medyan genel sağkalımın ise 2 yılın üzerine çıktığını gösteren ilk faz III çalışmadır,” dedi. Elimova ayrıca, ilk basamak tedavide kombinasyon rejimi içinde trastuzumab ile karşılaştırıldığında yeni bir HER2 hedefli tedavinin fayda sağladığını gösteren ilk çalışma olduğunu vurguladı.
Dr. Elimova’ya göre, trastuzumab artı kemoterapi ile karşılaştırıldığında zanidatamab içeren rejimler, progresyonsuz sağkalımda mutlak 4 aylık, genel sağkalımda ise 7 aylık bir iyileşme sağladı.
Basın toplantısında konuşan Elimova, bu bulguların zanidatamabı, HER2-pozitif lokal ileri veya metastatik gastroözofageal karsinomda trastuzumaba kıyasla tercih edilen HER2 hedefli ajan haline getirdiğini söyledi. PD-1 inhibitörü ile ilgili olarak ise, sonuçlara dayanarak tislelizumab vermekten “tamamen rahat” hissedeceğini ifade etti.
Zanidatamab Karşılanmamış Bir Tedavi İhtiyacına Yanıt Veriyor
Dr. Elimova’nın belirttiğine göre, mide, gastroözofageal bileşke ve özofagus kanserlerini kapsayan gastroözofageal adenokarsinomların yaklaşık %20’si HER2-pozitiftir ve sonuçları iyileştirmek için yeni HER2-yönelimli stratejilere ihtiyaç vardır. Güncel tedavilerle bu hasta grubunda sonuçlar hâlâ “mütevazı” düzeydedir; medyan progresyonsuz sağkalım yaklaşık 10 ay, medyan genel sağkalım ise yaklaşık 20 ay civarındadır.
On yılı aşkın süredir, HER2-pozitif metastatik gastroözofageal adenokarsinomda standart ilk basamak tedavi trastuzumab artı kemoterapi olmuştur. Tümörleri PD-L1 pozitif olan hastalarda, KEYNOTE-811 çalışmasının sonuçlarına dayanarak pembrolizumab da standart tedaviye eklenmiştir.² Buna rağmen, ilk yıl içinde nüks hâlâ yaygındır.
Öne Çıkan Noktalar
- Faz III HERIZON-GEA-01 çalışmasında, ileri evre HER2-pozitif gastroözofageal adenokarsinomlu hastalarda zanidatamab ve kemoterapi (tislelizumab ile birlikte veya onsuz), trastuzumab artı kemoterapiye kıyasla hastalık progresyonu veya ölüm riskini %35 azalttı.
- Tislelizumab eklendiğinde, genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir fayda elde edildi ve göreceli risk %28 oranında azaldı.
- Bu bulgular, bu hastalık için standart tedavide değişikliğe yol açabilir.
Zanidatamab, metastatik safra yolu kanserinde onaylı olan, HER2’nin iki farklı bölgesine bağlanan çift hedefli (bispesifik) bir HER2 antikorudur. Bu bağlanma, komşu HER2 proteinlerinin çapraz bağlanmasına ve hücre yüzeyinde reseptör kümelenmesine yol açar. İlacın etki mekanizmaları arasında artmış HER2 internalizasyonu, aşağı akım sinyal iletiminin azalması ve bağışıklık aracılı sitotoksisite yer alır. Tislelizumab ise PD-L1 pozitif metastatik mide ve gastroözofageal bileşke kanserlerinde onaylı, yüksek afiniteye sahip bir PD-1 hedefli immün kontrol noktası inhibitörüdür.
HERIZON-GEA-01 Çalışması Hakkında
Çalışmaya, rezektabl olmayan lokal ileri, tekrarlayan veya metastatik gastroözofageal adenokarsinomu olan 914 hasta dahil edildi. Hastaların üçte ikisinden fazlasında mide kanseri vardı. Hastalar bu hastalık evresinde daha önce tedavi almamıştı ve herhangi bir evrede HER2 hedefli tedavi veya immünoterapi öyküsü yoktu.
Hastalar 1:1:1 oranında üç kola randomize edildi:
- Kol A: Trastuzumab + kemoterapi
- Kol B: Her 3 haftada bir zanidatamab + kemoterapi
- Kol C: Her 3 haftada bir zanidatamab + her 3 haftada bir tislelizumab + kemoterapi
Hastaların %90’ında kemoterapi olarak CAPOX (kapesitabin + oksaliplatin) kullanıldı. Çalışmanın iki birincil sonlanım noktası, körlenmiş bağımsız değerlendirme ile progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalımdı.
Temel Bulgular
Bu ara analizde, her iki zanidatamab içeren rejim de trastuzumab artı kemoterapiye kıyasla progresyonsuz sağkalımda klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı uzama sağladı ve hastalara hastalık ilerlemesi olmadan 4 aydan fazla ek süre kazandırdı. Bu fayda, coğrafi bölge ve PD-L1 durumu dahil olmak üzere temel alt grupların çoğunda gözlendi.
Zanidatamab + tislelizumab + kemoterapi kombinasyonu ayrıca 7 ay daha uzun medyan genel sağkalım ile istatistiksel ve klinik olarak anlamlı bir genel sağkalım avantajı sağladı. Zanidatamab + kemoterapi kolunda ise güçlü bir eğilim izlendi. Dr. Elimova, “Bu ara analizde zanidatamab + kemoterapi için genel sağkalım verileri henüz olgunlaşmamıştı; ancak 5 ay daha uzun medyan genel sağkalım ile güçlü bir lehine eğilim görüldü,” dedi. Çalışma devam etmekte olup bu kol için ek genel sağkalım analizleri planlanmaktadır.
Yanıtlar, zanidatamab içeren kollarda daha derin ve daha uzun süreliydi. Doğrulanmış objektif yanıt oranları ve tam yanıt oranları sırasıyla:
- Zanidatamab + kemoterapi: %69,6 ve %17,1
- Zanidatamab + tislelizumab + kemoterapi: %70,7 ve %19,6
- Trastuzumab + kemoterapi: %65,7 ve %11,0
Medyan yanıt süreleri sırasıyla 14,3 ay, 20,7 ay ve 8,3 ay olarak bildirildi.
Sonuçlar zanidatamab + tislelizumab + kemoterapi ile daha çarpıcı olmakla birlikte, Dr. Elimova basın toplantısında immün kontrol noktası inhibitörleri için PD-L1 pozitifliğinin hâlen bir gereklilik olduğunu hatırlattı. Bununla birlikte, HERIZON-GEA-01 çalışmasında zanidatamab + tislelizumab + kemoterapiden PD-L1 durumundan bağımsız olarak fayda görüldüğü özellikle dikkat çekti.
Güvenlilik Profili
Güvenlilik profili, her bir ilacın bilinen yan etki profili ile uyumluydu. Derece ≥3 tedaviye bağlı advers olaylar:
- Zanidatamab + kemoterapi: %59,0
- Zanidatamab + tislelizumab + kemoterapi: %71,8
- Trastuzumab + kemoterapi: %59,6
Tedaviye bağlı toksisiteler nedeniyle tedavinin kesilme oranları sırasıyla %34,4, %42,5 ve %29,1 olarak bildirildi.
Üç kolda da en sık görülen tedaviye bağlı yan etki ishaldi. İshal genellikle tedavinin erken döneminde ortaya çıktı, 3 hafta içinde düzeldi ve bu nedenle HER2 hedefli tedavinin kesilmesi nadirdi.
Uzman Görüşü
Arizona Üniversitesi Kanser Merkezi’nde Gastrointestinal Klinik Araştırma Ekibi eş lideri olan Dr. Rachna Shroff, çalışmanın sonuçlarını şu sözlerle değerlendirdi:
“Bu çalışmada gerçekten dikkat çekici olan, yanıt süresinin son derece anlamlı olmasıdır. Zanidatamab ve kemoterapi ile 20 aya varan yanıt süresi, progresyonsuz sağkalımda belirgin fayda ve yalnızca zanidatamab + kemoterapi ile bile genel sağkalımda en azından güçlü bir eğilim görmek etkileyici.”
Dr. Shroff, bulguların klinik pratiği değiştirme potansiyeline sahip olduğunu belirtti. Güncel NCCN Kılavuzları, PD-L1 pozitif hastalarda kemoterapi + trastuzumab ± pembrolizumab önermektedir. Bu rejim, KEYNOTE-811 verilerine dayanarak Mart 2025’te FDA tarafından onaylanmıştır. “Ancak artık açık olan şu ki, zanidatamab üst gastrointestinal kanserler için yeni bir HER2 hedefli ajan olmalı ve olacaktır,” dedi.
Shroff’a göre en çarpıcı sonuçlar, tislelizumabın rejime eklenmesiyle elde edildi. KEYNOTE-811 çalışmasında, medyan 50,2 aylık takipte pembrolizumabın trastuzumab ve kemoterapiye eklenmesi, genel sağkalımı 20,0 aya karşı 16,8 ay olarak uzatmıştı. HERIZON çalışmasında ise zanidatamab/tislelizumab/kemoterapi kombinasyonu ile medyan genel sağkalım 2 yılın üzerine çıktı.
“Uzun dönem takip verilerini ve PD-L1 durumuna göre etkileri daha iyi anlamamız gerekecek,” diyen Dr. Shroff, “ancak kemoterapi + zanidatamab + tislelizumab kombinasyonu, yeni standart tedavi haline gelme potansiyeline sahip görünüyor,” değerlendirmesinde bulundu.
