KRAS G12D Mutasyonlu Pankreatik Duktal Adenokarsinomda Yeni Hedefe Yönelik Tedaviler Erken Dönemde Umut Vaat Ediyor
Pankreas kanseri sık görülen maligniteler arasındadır. Diğer yaygın kanserlerden farklı olarak immünoterapi ve hedefe yönelik tedavi seçeneği pek bulunmamaktadır. Pankreas kanserinde kemoterapi kombinasyonları günümüzde kullanılmaktadır. Son Amerika Gastrointestinal Kongresinde pankreas kanserine karşı hedefe yönelik tedavilerin sonuçları açıklandı. Bu sonuçlar günlük pratiği önümüzde değiştirecek görünüyor.
Kongrede açıklanan sonuçlara göre, KRAS hedefli yeni tedaviler—bir inhibitör ve bir degrader—KRAS G12D mutasyonlu pankreatik duktal adenokarsinomlu (PDAC) hastalarda yürütülen erken faz çalışmalarda yönetilebilir güvenlilik profilleri ve umut verici etkinlik göstermiştir.
Pankreas kanseri olgularının yaklaşık %40–45’inde KRAS G12D mutasyonu saptanır.
KRAS G12D mutasyonuna sahip pankreas kanseri hastalarda yapılan erken faz çalışmalarda iki yeni KRAS hedefli ajan—bir inhibitör ve bir degrader—umut verici antitümör etkinlik ve kabul edilebilir güvenlilik profilleri sergilemiştir.
Bu ajanlardan ilki olan INCB161734, faz 1 bir çalışmada hem monoterapi olarak hem de iki farklı kemoterapi rejimiyle kombinasyon halinde değerlendirildi ve cesaret verici antitümör aktivite gösterdi. Diğer ajan olan setidegrasib ise tek başına ve modifiye FOLFIRINOX (lökovorin, florourasil, irinotekan ve oksaliplatin) ile kombinasyon halinde test edilmiş olup, yoğun şekilde önceden tedavi edilmiş hastalarda anlamlı antitümör aktivite ortaya koymuştur.
2026 ASCO Gastrointestinal Kanserler Sempozyumu’nda sunulan bu iki çalışma, INCB161734 ve setidegrasibin hem monoterapi olarak hem de kemoterapi ile kombinasyon halinde etkili şekilde kullanılabileceğini düşündürmektedir.
INCB161734: Kemoterapi ile veya Kemoterapisiz
İlk faz 1 çalışmada INCB161734, monoterapi olarak ve floropirimidin veya gemsitabin temelli iki standart kemoterapi rejimiyle kombinasyon halinde test edilmiştir (Özet 654).
Toplam 28 hastayı içeren doz artırımı fazı sonucunda, önerilen faz 2 dozu günde bir kez 1.200 mg olarak belirlenmiştir. Veri kesim tarihinde, 61 hasta bu dozu monoterapi olarak almıştır.
Bu hastaların medyan yaşı 63 olup, %70,5’inde karaciğer metastazı mevcuttu ve tüm hastalar ileri/metastatik evrede en az bir basamak sistemik tedavi almıştı. Veri kesim tarihinde hastaların %69’unda (n=42) tedavi devam etmekteydi; tedavinin kesilmesinin en sık nedeni hastalık progresyonuydu (%23).
En sık görülen tedaviyle ilişkili advers olaylar gastrointestinal kökenli olup; bulantı (%59,0), kusma (%57,4) ve diyare (%54,1) şeklindeydi. Bu olayların çoğu derece 1–2 düzeyindeydi; hastaların %19,7’sinde derece 3 veya üzeri advers olay görüldü. İki hasta (%3,3) advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakırken, 6 hasta (%9,8) doz azaltımı, 13 hasta (%21,3) ise geçici doz kesintisi gerektirmiştir.
Ajan belirgin antitümör aktivite göstermiştir. 1.200 mg dozunda tedavi edilen 41 değerlendirilebilir hastada, hastalık kontrol oranı %78 (32/41), objektif yanıt oranı (ORR) ise %37 (15/41) olarak saptanmıştır. 600 mg dozunda ise hastalık kontrol oranı %65, objektif yanıt oranı %23 olarak bulunmuştur.
Ayrıca 28 hasta INCB161734’ü GEMNabP (nab-paklitaksel + gemsitabin) ile, 16 hasta ise mFOLFIRINOX ile kombinasyon halinde almıştır. Her iki kombinasyon da iyi tolere edilmiştir; INCB161734’e bağlı tedavi kesilmesi gözlenmemiştir. Gastrointestinal advers olaylar yine en sık görülen yan etkiler olup çoğunlukla derece 1–2 düzeyindeydi.
Dr. Wainberg, bazı hastaların daha önce kemoterapi almış olmasına rağmen yanıt alınmasının özellikle dikkat çekici olduğunu belirtti:
“Bu ajan, daha önce kemoterapi altında progresyon göstermiş hastalarda dahi etkindir.”
Araştırmacılar genişletilmiş kohortları tamamlamayı ve bu sonuçlara dayalı olarak bu yıl içinde bir faz 3 çalışma başlatmayı planlamaktadır.
Bu erken faz çalışmadan elde edilen ilk veriler son derece cesaret verici olup, RAS inhibitörlerinin—hem pan-RAS hem de INCB161734 özelinde alel-spesifik ajanların—pankreas kanserinde potansiyel tedavi seçenekleri olarak yarattığı heyecanı artırmaktadır,” dedi. Bununla birlikte, yanıtların sürekliliği ve genel sağkalım gibi klinik olarak anlamlı sonlanım noktalarına etkisinin değerlendirilmesi gerektiğini vurguladı.
Setidegrasib
Diğer çalışmada setidegrasib, tek başına ve mFOLFIRINOX ile kombinasyon halinde değerlendirilmiştir. Çalışmaya, monoterapi alan 124 hastayı içeren doz artırımı ve genişletme kohortları ile birlikte, önerilen faz 2 dozu olan 600 mg setidegrasib + mFOLFIRINOX alan 22 hasta dahil edilmiştir.
Monoterapi alan tüm hastalar lokal ileri, rezeksiyona uygun olmayan veya metastatik Pankreas kanserine sahip olup en az bir basamak tedavi almıştı. İlk basamakta kemoterapi ile kombinasyon alan hastaların tamamı metastatik hastalığa sahipti.
600 mg monoterapi alan 31 hastanın %87,1’inde tedaviyle ilişkili advers olaylar gözlenmiş, bunlar çoğunlukla düşük dereceli olmuş; yalnızca bir hastada (%3,2) derece ≥3 advers olay bildirilmiştir. Kombinasyon kolunda ise hastaların %59,1’inde derece ≥3 advers olay saptanmış, ancak tedaviye bağlı ölüm gözlenmemiştir.
İkinci veya üçüncü basamakta monoterapi alan hastalarda hastalık kontrol oranı %57,1, ORR %23,8 olarak bulunmuştur. İlk basamakta mFOLFIRINOX ile kombinasyon halinde tedavi edilen hastalarda ise hastalık kontrol oranı %83,3, objektif yanıt oranı %58,3 olarak rapor edilmiştir.
Setidegrasib, yoğun şekilde önceden tedavi edilmiş PDAC hastalarında umut verici antitümör aktivite göstermekte ve modifiye FOLFIRINOX ile kombinasyon halinde sinerjik etki ve artmış etkinlik sinyalleri sunmaktadır. Daha da önemlisi, toksisite profili yönetilebilir görünmektedir,” dedi.
Bir sonraki adım olarak, ilk basamak Pankreas kanseri tedavisinde setidegrasib + mFOLFIRINOX kombinasyonunu değerlendiren bir faz 3 çalışmanın başlatılması planlanmaktadır.
