Kanser aşıları tedavide çığır açıcı olabilir
Kanser metastaz yaparak işgal ettiği organa hasar vermek dışında başka özeliklerde vardır. Kanser hücreleri vücut savunma hücrelerimizin aktivitesini baskılama, ya da onları tanıyan savuma hücreleri olan lenfositler olan CD8 ve CD4 T hücrelerinde kendini gizleme özeliği de mevcuttur.
Kanser hücreleri normal dokulardan farklı olarak sentezledikleri hücre yüzeyi proteinleri mevcut. Bu hücre yüzeyi proteinleri genel olarak kanser ilişkili proteinler olarak tanımlanır.
Önceki yıllarda, kanser yüzey proteinleri değiştirilerek aşı olarak kanser mücadelesinde kullanılmıştır. Bunların en bilinenleri prostat kanserinde kullanılan Sipuleucel-T, Küba kanseri aşısı olarak bilinen CIMAvax akciğer kanserinde kullanılan protein bazlı kanser aşılarıdır.
Covid pandemisinde kullanılan mRNA aşılarına benzer yeni kanser aşıları tümör tedavisinde çığır açacak gibi gözüküyor.
mRNA kanser aşıları, ameliyat olmuş kanser hastalarında standart tedavi olan kemoterapi ve benzeri tedavilerle ya da sonrası verilerek nüksü önlemede kullanılabilecek.
Çok sayıda kanser türünde (akciğer, mesane, cilt tümörleri, pankreas, santral sinir tümörler ve benzeri) ameliyat sonrası adjuvan tedavi şeklinde kullanılmasına yönelik çalışmalar devam ediyor.
mRNA bazlı aşılar her kanser türüne özgü tümör ilişkili proteinlerin savunma hücreleri tarafında tanınması kolaylaştırıyor. T-hücrelerinin kanseri yabancı, düşman olarak tanımasını yoğun şekilde uyararak ameliyat sonrası kana salınmış az sayıda kanser hücrelerini yok etmesi sağlanıyor.
mRNA aşılarının ilk sonuçları yakın dönemde cilt tümörü olan maling melanom da açıklandı.
Ameliyat olmuş ileri evre melanom hastalarında standart tedavi olan immünoterapiye(pemrolizumab) melanom için geliştirilmiş mRNA aşısı verilen grupta nüks oranı %44 daha az saptandı.Bu çalışma sonrası, daha kapsamlı faz III çalışması planlandı.
Melanom için kullanılan mRNA aşısı kanser ilişkili 34 spesifik proteine karşı CD8-T savunma hücrelerini uyaran özeliği mevcut.
mRNA aşıları sadece ameliyat sonrası değil evre IV hastalarda standart tedavilerle kullanılması gündeme gelecek gibi gözüküyor. Bu alanda da çok sayıda çalışma mevcut.
Tabi ki bu aşıla çalışmaların en büyük handikabı, savunma hücrelerini kansere karşı uyarırken, savunma hücrelerinin kontrolü kaybedip, aşırı aktifleşip normal dokularımıza zarar verme durumunun olmasıdır.
Diğer en önemli sorun, bazen kanser ilişkili proteinlerle normal doku proteinlerin benzerlik oranın fazla olması ve bu benzerlikten doğan çapraz reaksiyon riskidir. Bu reaksiyonlardan sakınmak için daha spesifik proteinlere karşı savunma hücrelerini uyaracak aşılar geliştirilmeye çalışılıyor. Bu yan etkiler maalesef aşı çalışmalarda hız sınırlayıcıdır.
Kanser Aşıları hakkında Lancet Oncology dergisinde “Kanser Aşıları ve İmmünoterapinin Geleceği“ başlığında bir derleme yayınlandı. Bu derlemeden alıntılar yaparak kanser aşıların tedaviyi nasıl şekillendireceğinden bahsedeceğim.
Kanser Aşıları nasıl etkili olur
Kanser aşıları, bağışıklık sistemini uyararak T hücrelerinin belirli tümör antijenlerine karşı çoğalmasını sağlar. Bu T hücreleri, tümör hücrelerini tanıyıp öldürür.
T hücreleri, çok küçük farklar gösteren antijenleri bile ayırt edebilir. Örneğin, KRAS proteini ile mutasyona uğramış KRASG12D arasındaki tek bir amino asit farkını tanıyabilirler.
Aşıların hedefi, bu antijenleri en iyi tanıtan hücreler olan dendritik hücrelere ulaştırmaktır. Dendritik hücreler sayesinde T hücreleri aktive olur, çoğalır ve tüm vücutta kanser hücrelerini yok eder.
Ancak tümörler kendilerini savunmak için bazı yollar geliştirir:
- Antijenlerini değiştirir,
- T hücrelerini tümörün içine sokmaz,
- Veya PD-L1 gibi moleküllerle T hücrelerini devre dışı bırakır.
Yeni geliştirilen aşılar, T hücrelerinin gücünü artırmayı ve tümörlerin bu savunmalarını aşmayı hedefler.
Tümör Antijenleri: Bağışıklık Sistemi için Hedefler
Virüs aşılarında olduğu gibi, kanser aşılarında da antijenler hedef alınır. Ancak kanser hücreleri sağlıklı hücrelere çok benzediği için doğru antijenleri bulmak zordur.
İki tür antijen hedef alınabilir:
- Tümöre özgü antijenler:
Mutasyonla oluşan, vücut için tamamen yeni olan antijenlerdir (neoantijenler). - Tümörle ilişkili antijenler:
Normalde vücutta bulunan proteinlerdir ama kanser hücrelerinde daha fazla bulunurlar.
Kanser aşılarında başarının zorlukları nelerdir
Kanser aşıları için en iyi hedef antijenleri bulmak her zaman kolay değildir. Çünkü tümörler genellikle karışıktır; yani tümör içindeki tüm hücreler aynı antijeni taşımaz. Bağışıklık sistemi belirli bir antijeni taşıyan hücreleri öldürse bile, diğer hücreler büyümeye devam eder. Bu yüzden, kanser aşıları genellikle çok sayıda farklı antijene karşı hazırlanır.
Kişiye özel aşılar için hangi antijenlerin en iyi hedef olacağını tahmin etmek zordur. Antijenlerin bağlanma özelliklerini ve bağışıklık sistemiyle etkileşimlerini tahmin etmeye çalışan gelişmiş bilgisayar programları vardır. Ancak, bu programların başarısı hastadan alınan verilerin sınırlı olması nedeniyle kısıtlıdır. Çünkü sadece tümörün bir parçası incelenebilir ve hastadaki tüm bağışıklık hücreleri laboratuvarda test edilemez.
Örneğin, pankreas kanseri için yapılan bir deneyde, tümörden alınan doku üzerinde bilgisayarlar yardımıyla antijen önceliklendirmesi yapıldı. Ancak seçilen antijenlerin sadece küçük bir kısmı gerçekten etkili oldu, 16 hastadan elde edilen 230 neoantijen, T hücrelerinde ölçülebilir bir yanıt oluşturdu.
Devam eden çalışmaların sonuçları
| Çalışma (Yıl) | Aşı Türü | Kanser Türü | Deneme Tasarımı | Hasta Sayısı |
Sonuçlar
|
| Schwartzentruber et al (2011) | gp100 peptit aşısı (HLA*A0201’e özgü) | Melanom | Faz 3: IL-2 ya da IL-2 + gp100 aşısı | 185 | Yanıt oranı: %6 (IL-2) vs %16 (kombinasyon); Ortalama sağkalım: 11,1 ay vs 17,8 ay |
| Kantoff et al (2010) | Sipuleucel-T (PAP-GM-CSF füzyon proteini ile hazırlanmış otolog monositler) | Prostat | Faz 3: Sipuleucel-T vs plasebo | 512 | Ölüm riskinde %22 azalma; Ortalama sağkalımda 4,1 ay artış |
| Besse et al (2023) | OSE2021 (HER2, CEA, MAGE-2/3, p53 hedefli çoklu peptit aşısı) | NSCLC | Faz 3: OSE2101 vs standart tedavi (doketaksel/pemetrekset) | 219 |
Dirençli hastalarda sağkalım: 11,1 ay (aşı) vs 7,5 ay (standart) |
| Rojas et al (2023) | Autogene cevumeran (20’ye kadar neoantijen içeren mRNA-lipoplex aşı) | Pankreas | Faz 1: FOLFIRINOX + PD-L1 blokajı + aşı | 16 | %50 hastada immün yanıt; RFS: ulaşılmadı vs 13,4 ay |
| Weber et al (2024) | mRNA-4157 (34’e kadar neoantijen kodlayan hasta özgü mRNA aşısı) | Melanom | Faz 2: Pembrolizumab vs mRNA-4157 + pembrolizumab | 157 | RFS: %62,2 vs %78,6; DMFS: %76,8 vs %91,8 |
| Ott et al (2020) | NEO-PV-01 (kişisel 20 neoepitop hedefli neoantijen aşısı) | Melanom, NSCLC, Mesane | Faz 1b: NEO-PV-01 + ipilimumab + nivolumab | 60 | Melanom hastalarının büyük kısmında majör patolojik yanıt |
| Awad et al (2022) | NEO-PV-01 | NSCLC | Faz 1b: NEO-PV-01 + pemetreksed + karboplatin + pembrolizumab | 21 | Tüm hastalarda (%100) T hücre yanıtı |
| Palmer et al (2022) | ChAd68 (şempanze adenovirüsü + kendi kendini çoğaltan mRNA) | Metastatik solid tümörler | Faz 1: ChAd68 + ipilimumab + nivolumab | 14 | Küçük grupta uzun süreli T hücresi yanıtı |
Kanserde gelecek nasıl şekillenecek
Çoğu kanser, hedef alınabilecek tümör antijenleri varsa aşılama ile tedavi edilebilir. Aşı üretimi ve etkinliği için bazı faktörler önemlidir.
Kişiye özel aşılar için, yüksek tümör mutasyon yüküne sahip tümörlerde neoantijen tespiti daha kolaydır. Örneğin, melanom, akciğer kanseri ve mesane kanseri bu türdür.
Yerinde (in-situ) aşılar için ise, ulaşılabilir ve radyasyonla hassas tümörler daha uygundur; mesela meme kanseri, lenfoma ve akciğer kanseri. Ancak gelecekte, hedeflenebilir yüzey antijenleri (mesotelin, PSMA, HER2/neu gibi) sayesinde, tümöre doğrudan bağışıklık uyarıcılar gönderilerek, ulaşılabilir olmayan tümörlere de aşılama yapılabilir.
Hastanın tümöründe CD8 T hücreleri ve dendritik hücreler ne kadar fazla ise, bağışıklık kontrol noktası blokaj tedavilerine (ICB) yanıt o kadar iyidir. T hücresi girişi engellenmiş veya az olan tümörlerde ise yanıtlar genellikle zayıftır. Aşıların etkinliği için de tümöre bağışıklık hücrelerinin ne kadar girdiği önemlidir.
Tümörlerin T hücrelerinden kaçmasına neden olan mekanizmalar, aşılama sonrası da T hücrelerinin tümöre girmesini engelleyebilir. Ancak bu durum kesin değildir. Örneğin, pankreas kanseri düşük-orta tümör mutasyon yüküne sahip olup genellikle bağışıklık yanıtı oluşturmaz, ancak hem paylaşılan hem de kişiselleştirilmiş antijen aşılarında klinik olarak umut verici sonuçlar elde edilmiştir. Bu da gösteriyor ki, pankreas gibi bağışıklık kontrol noktası blokaj tedavilerine yanıt vermeyen tümörlerde bile hedef alınabilir antijenler vardır ve bu hastalar aşı tedavisinden fayda görebilir.
Bağışıklık sisteminin kanserle mücadelede ne kadar güçlü olduğunu, kontrol noktası blokaj tedavileri, kimerik antijen reseptörlü (CAR) T hücreleri ve çift spesifik antikorlarla yapılan klinik sonuçlar göstermiştir. Kanser aşıları, immünoterapide önemli bir yöntemdir; tümöre karşı T hücrelerinin sayısını ve çeşitliliğini artırır, tedavi sonrası nüksleri azaltır ve metastatik katı tümörler ile kan kanserlerinde sistemik gerilemeyi sağlar.
Ancak hâlâ büyük zorluklar vardır Bağışıklık yanıtını ölçmek için daha iyi yöntemler geliştirmek,Farklı kanser türlerinde etkinliği artırmak,Gerçek hayatta sağkalımın gerçekten uzatılabileceğini göstermek.
Yerinde (in-situ) aşılar için, tümör içine doğrudan enjeksiyonun ötesine geçip, aşı bileşenlerinin tümöre hedeflenmiş sistemik verilmesi önem kazanacaktır; bu da yaygın metastatik kanseri olan hastalar için faydalı olabilir. Kişiye özel neoantijen aşıları gibi belirli aşılar için büyük, randomize kontrollü çalışmalar hala gereklidir. Ancak melanom ve pankreas kanseri hastalarındaki erken deneme sonuçları umut vericidir. Etkililik kanıtlandıktan sonra, kişiselleştirilmiş aşıların daha geniş çapta ve daha düşük maliyetle üretilmesi gerekecektir.
Kanser aşıları onlarca yıldır geliştiriliyor ancak artık hastalarda faydalarını görmeye başladık. Önümüzdeki on yılda, tümör içi bağışıklık hücrelerini daha etkili biçimde harekete geçiren ve kontrol eden biyolojik ve teknik ilerlemeler sayesinde, kanser aşılarının çok daha etkili olması bekleniyor.
Son söz olarak şunu söyleyebilirim ki, immünoterapi nasıl ki kanser mücadelesinde bir devrime yol açtıysa, mRNA bazlı aşılar bu mücadelede yeni bir çığır açacak.
