RAS Mutasyonlu Metastatik Kolorektal Kanserde Onvansertib Kombinasyonunun Birinci Basamak Tedavide Umut Veren Sonuçları
RAS mutasyonu bulunan metastatik kolorektal kanser hastalarında tedavi seçenekleri sınırlıdır. Kemoterapi ile birlikte bevacizumab kullanımı son yirmi yıldır standart birinci basamak tedavi olmasına rağmen, bu hastaların prognozu halen kötüdür. Seçici bir PLK1 inhibitörü olan onvansertibin, daha önce ikinci basamak tedavi ortamında kemoterapi ile sinerjik etki gösterdiği ortaya konmuştur. Faz 2 randomize CRDF-004 çalışmasında, birinci basamak RAS mutasyonlu metastatik kolorektal kanser hastalarında onvansertib ile standart tedavi kombinasyonu değerlendirilmiştir. Standart tedavi; FOLFIRI veya FOLFOX rejimleri ile birlikte bevacizumab kullanımını içermiştir.
Birinci basamakta KRAS veya NRAS mutasyonu bulunan metastatik kolorektal kanser hastaları, yalnızca standart tedavi veya standart tedaviye ek olarak onvansertib (20 mg veya 30 mg) almak üzere randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası, Körlenmiş Bağımsız Merkezi Değerlendirme tarafından RECIST sürüm 1.1 kriterlerine göre belirlenen objektif yanıt oranıdır. Temel ikincil sonlanım noktaları arasında progresyonsuz sağkalım, yanıt süresi ve güvenlilik yer almıştır. Progresyonsuz sağkalım, Körlenmiş Bağımsız Merkezi Değerlendirme ile araştırmacı değerlendirmelerinin birlikte incelenmesiyle analiz edilmiştir. Sonuçlar, tedavi amaçlı analiz popülasyonunda sunulmuştur.
Bulgular:
22 Ocak 2026 tarihli veri kesiminde toplam 110 hasta randomize edilmiş olup, medyan takip süresi yaklaşık 10 aydır. Başlangıç özellikleri gruplar arasında genel olarak dengelidir. Onvansertib 30 mg + FOLFIRI + bevacizumab kolunda objektif yanıt oranı %72,2 olarak bulunmuş olup, bu oran FOLFIRI + bevacizumab kontrol kolundaki %42,1, FOLFOX + bevacizumab kontrol kolundaki %44,4 ve tüm standart tedavi kollarının birleşimindeki %43,2 oranlarından sayısal olarak daha yüksektir.
Onvansertib 30 mg + FOLFIRI + bevacizumab kolunda doğrulanmış objektif yanıt oranı açısından standart tedaviye karşı p değeri 0,051 bulunmuştur. Altıncı ay objektif yanıt oranı açısından ise FOLFIRI + bevacizumab koluna göre anlamlı üstünlük gösterilmiş ve p değeri 0,045 olarak saptanmıştır.
Kontrol kollarında medyan progresyonsuz sağkalım; FOLFIRI + bevacizumab için 10,97 ay, FOLFOX + bevacizumab için 9,89 ay ve tüm standart tedavi kolları birlikte değerlendirildiğinde 10,97 ay olarak hesaplanmıştır. Onvansertib 30 mg + FOLFIRI + bevacizumab kolunda ise medyan progresyonsuz sağkalıma ulaşılamamıştır.
Onvansertib 30 mg + FOLFIRI + bevacizumab tedavisinin progresyonsuz sağkalım açısından risk oranı, FOLFIRI + bevacizumab koluna karşı 0,38; tüm standart tedavi kollarına karşı ise 0,37 olarak bulunmuştur. Standart tedaviye karşı karşılaştırmada p değeri 0,048 olarak hesaplanmıştır.
Onvansertib tedavisinin klinik faydası, 12 aylık progresyonsuz sağkalım oranları ile de desteklenmiştir. Bu oran; onvansertib 30 mg + FOLFIRI + bevacizumab kolunda %61,9 iken, FOLFIRI + bevacizumab kolunda %28,4 ve tüm standart tedavi kollarında %30,1 olarak saptanmıştır.
Onvansertib iyi tolere edilmiş, beklenmeyen toksisite gözlenmemiştir. En sık görülen derece 3 ve üzeri advers olay nötropeni olmuştur. Farmakokinetik veriler, onvansertibin 30 mg dozunun FOLFIRI + bevacizumab ile birlikte kullanımının ileri çalışmalar için uygun olduğunu desteklemektedir.
Sonuç:
Onvansertibin FOLFIRI ve bevacizumab ile kombinasyonu, birinci basamak RAS mutasyonlu metastatik kolorektal kanser hastalarında daha yüksek antitümör aktivite ve yönetilebilir güvenlilik profili göstermiştir. Bu sonuçlar, ileri klinik geliştirmeyi ve planlanan doğrulayıcı Faz 3 çalışmasını desteklemektedir.
