FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi) Metastatik Pankreas Kanseri Tedavisinde Daraxonrasib İçin Yapılan Yeni İlaç Başvurusunu Kabul Etti
FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi), daha önce tedavi görmüş metastatik pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC) hastalarının tedavisine yönelik, oral yolla alınan bir RAS(ON) multiselektif inhibitörü olan daraxonrasib (RMC-6236) için yapılan yeni ilaç başvurusunu (NDA) kabul etti.¹
Bu ajan, ulusal sağlık önceliklerini hedef alan ilaçların inceleme sürecini hızlandırmayı amaçlayan “FDA Komiseri Ulusal Öncelikli Kupon” pilot programına (FDA Commissioner’s National Priority Voucher pilot program) dahil edildi. Program kapsamında, inceleme süresinin 1 ila 2 ay arasında olması öngörülüyor.
Yeni ilaç başvurusu (NDA); küresel, randomize, faz 3 RASolute 302 (NCT06625320) çalışmasından elde edilen verilere dayanıyor. Bu çalışma, RAS G12 mutasyonu taşıyan popülasyonda ikiz birincil sonlanım noktaları olan genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) hedeflerine ulaştı.³,⁴ 2026 ASCO Yıllık Toplantısı’nda sunulan ilk ara analizde, daraxonrasib (n = 228), RAS G12 mutasyonlu popülasyonda, araştırmacının seçtiği kemoterapiye (n = 231) kıyasla 6.6 aya karşı 13.2 ay medyan genel sağkalım (OS) sağladı.
Belirlenmiş bir tümör RAS mutasyonu olan ve olmayan hastaları içeren genel popülasyonda ise medyan genel sağkalım (OS), daraxonrasib grubu için (n = 248) 13.2 ay (95% GA, 10.0-NE), kemoterapi grubu için (n = 252) 6.7 ay olarak gerçekleşti.
Revolution Medicines Yönetim Kurulu Başkanı ve CEO’su Dr. Mark A. Goldsmith, yaptığı basın açıklamasında şu ifadelere yer verdi:¹ “FDA’in daraxonrasib NDA başvurusunu kabul etmesi, yasal inceleme sürecinde önemli bir adımdır. Bu gelişme, daha önce tedavi görmüş metastatik pankreas kanseri hastalarına yeni bir hedefe yönelik ilaç sunma potansiyeline bizi bir adım daha yaklaştırıyor. Bu bulgular, daraxonrasib’in yeni bir standart tedavi modeli haline gelme ve bu hastalık için RAS hedefli yeni bir ilaç sınıfını tanımlamaya yardımcı olma potansiyelini ortaya koymaktadır.”
Daraxonrasib’in Etki Mekanizması Nedir?
Daraxonrasib; RAS(ON) proteinleri ile bunların aşağı akış (downstream) efektörleri arasındaki etkileşimi bloke ederek RAS sinyal yolunu baskılayan, araştırma aşamasında, oral, RAS(ON) multiselektif, non-kovalan bir tri-kompleks inhibitörüdür.³,⁴ Bu ajan, hücre içindeki siklofilin A’ya (cyclophilin A) bağlanarak; G12, G13 ve Q61 mutasyonlarına sahip varyantlar ile yabanıl tip (wild-type) RAS dahil olmak üzere, GTP’ye bağlı RAS mutasyonları ile etkileşime giren ikili bir kompleks oluşturur.
PDAC tümörlerinin %90’ından fazlası onkojenik bir RAS mutasyonu barındırmaktadır ve şu anda pankreas kanseri hastaları için onaylanmış bir RAS hedefli tedavi bulunmamaktadır.
RASolute 302 Çalışması Nasıl Tasarlandı?
RASolute 302 çalışmasına; metastatik evrede daha önce floropirimidin veya gemsitabin bazlı 1 rejim almış, ECOG performans statüsü 0 veya 1 olan ve yerel testlerle tümör RAS mutasyon durumu belgelenmiş metastatik PDAC’li yetişkin hastalar dahil edildi.³
Toplam 500 hasta, günde bir kez oral yoldan 300 mg daraxonrasib (n = 248) veya araştırmacının seçtiği 4 sitotoksik kemoterapi rejiminden birini (n = 252) almak üzere 1:1 oranında randomize edildi. Bu kemoterapi rejimleri; gemsitabin artı nab-paklitaksel, modifiye FOLFIRINOX (lökovorin kalsiyum [folinik asit], fluorourasil, irinotekan hidroklorür ve oksaliplatin), nanolipozomal irinotekan (Onivyde) artı fluorourasil ve lökovorin veya FOLFOX (lökovorin, fluorourasil ve oksaliplatin) şeklinde uygulandı. Hastalar; ECOG performans statüsü, tanı anındaki metastatik hastalık, başlangıçtaki karaciğer metastazları ve tümör RAS mutasyon durumuna göre tabakalandırıldı (stratifiye edildi).
Çalışmanın ikiz birincil sonlanım noktaları, RAS G12 mutasyonlu popülasyonda körleştirilmiş bağımsız merkezi inceleme (BICR) tarafından değerlendirilen OS (genel sağkalım) ve PFS (progresyonsuz sağkalım) olarak belirlendi. Önemli ikincil sonlanım noktaları ise genel popülasyondaki OS ve PFS verilerini, objektif yanıt oranını (ORR) ve hasta tarafından bildirilen sonuçlarda kötüleşmeye kadar geçen süreyi içeriyordu.
RASolute 302 Etkililik Sonuçları Özetleri
- Genel popülasyonda medyan genel sağkalım (OS), kemoterapi ile 6.7 ay iken daraxonrasib ile 13.2 aya ulaştı (HR, 0.40).
- Genel popülasyonda BICR tarafından değerlendirilen medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) 3.6 aya karşı 7.2 ay oldu (HR, 0.49).
- Genel popülasyonda BICR tarafından onaylanmış objektif yanıt oranı (ORR), %11.2’ye karşı %31.6 olarak daraxonrasib lehine sonuçlandı (P < .0001).
Çalışma aynı zamanda önemli ikincil sonlanım noktalarını da karşıladı. BICR tarafından değerlendirilen hastalar arasında, RAS G12 mutasyonlu popülasyondaki medyan PFS, kemoterapi ile 3.5 ay (95% GA, 2.9-3.8) iken daraxonrasib ile 7.3 ay (95% GA, 6.3-8.1) olarak belirlendi (HR, 0.45; 95% GA, 0.34-0.59; P = 3.2 × 10⁻⁹). Genel popülasyonda medyan PFS sırasıyla 3.6 ay (95% GA, 2.9-4.2) ve 7.2 ay (95% GA, 5.7-7.5) olarak kaydedildi (HR, 0.49; 95% GA, 0.38-0.64; P = 5.2 × 10⁻⁸).
BICR tarafından onaylanmış ORR (objektif yanıt oranı), RAS G12 mutasyonlu popülasyonda sırasıyla %33.2’ye karşı %11.8; genel popülasyonda ise sırasıyla %31.6’ya karşı %11.2 olarak daraxonrasib lehine üstünlük gösterdi (P < .0001).
Daraxonrasib ayrıca genel popülasyondaki kemoterapi grubuyla karşılaştırıldığında, ağrı semptomundaki kötüleşme süresini (3.8 aya karşı 9.2 ay ) ve genel sağlık durumu/yaşam kalitesindeki kötüleşme süresini (2.6 aya karşı 5.7 ay) anlamlı derecede geciktirdi.
Daraxonrasib’in Güvenlilik Profili Nedir?
Daraxonrasib ile tedavi edilen 241 hasta arasında medyan doz yoğunluğu %93.1 olarak gerçekleşti. Evre 3 veya daha yüksek tedaviyle ilişkili advers olaylar (TRAE’ler), daraxonrasib kolundaki hastaların %43.6’sında görülürken, kemoterapi kolunda bu oran %57.5 oldu. Ciddi tedaviyle ilişkili advers olaylar (TRAE) ise sırasıyla %10.8 ve %18.7 olarak rapor edildi.
Bu tedavi ile pankreas kanserinde bir bariyer yıkıldı ve hedefe yönelik tedaviler bu zor tümör yönetiminde yerini almaya başlayacak.
